Dos mil años después de que Sparda desertara del que fuera su bando, el de los demonios, e hiciera mantener la paz entre el inframundo y el mundo humano, nuestro viejo amigo Dante, que tiene tal crisis de identidad que ni sabe si es demonio o humano, es vencido por su hermano Virgilio dejando claras viejas disputas familiares (cosas de hermanos). Tras esto, Dante decide abrir un garito de matanzas de demonios a domicilio. Antes de poder comenzar su nuevo negocio Virgilio envía a una horda de sus diabólicos secuaces a intentar acabar definitivamente con él. Después de haber acabado con todos, Dante se plantea la manera de acabar de una vez y para siempre con su hermano Virgilio, no sin antes destruir a todo ser, humano o demonio que se interponga en el camino que hay entre el y su diabólica venganza.