No muchos días tenemos la posibilidad de probar el otro bando de una invasión y ser nosotros lo que invadamos, destruyamos y hagamos todo lo que se nos ocurra al más puro estilo marciano. Destroy all Humans nos pone en la piel de un extraterrestre, que tiene como misión recoger todo el ADN que pueda de la tierra para que prevalezca su especie, ya que los efectos de la clonación están afectando al cerebro de la población. Para ello tendremos numerosas armas, poderes mentales y nuestro propio platillo volante.