El Agente 47 ha vuelto y esta vez cobrará en dinero contante y sonante. La forma en la que gaste el dinero afectará al desarrollo del juego y las armas que tenga a su disposición, lo que supondrá una experiencia de juego única para cada jugador. En esta ocasión, Hitman debe recorrer Estados Unidos para descubrir quien está asesinando a los miembros de su agencia.