La historia comienza cuando tres ingenieros técnicos espaciales se dirigen a la nave estelar minera USG Ishimura, que se encuentra vagando por el espacio sin signos aparentes de vida en ella. Tras un aterrizaje forzoso los tres técnicos se encuentran atrapados en la nave minera, un amasijo de hierros con un panorama dantesco. Pronto comenzarán los sucesos extraños que desembocarán en la separación del técnico Isaac Clarke, nuestro personaje, del resto del grupo.