Nuestro personaje, Carl Johnson, es un joven negro que vuelve a su ciudad natal para asistir al funeral de su madre tras unos años de ausencia. En su barrio nos encontraremos a multitud de viejos amigos de Carl. A partir de ahí comenzará a desarrollarse la trama del juego que girará en torno a bandas callejeras en vez de mafias organizadas como venía siendo habitual en la saga Grand Theft Auto.